公元前74年（漢昭帝元平元年），漢昭帝去世，因為昭帝沒有兒子，霍光和諸位大臣商議，立漢武帝的孫子昌邑王劉賀（李夫人的孫子）為帝，尊上官氏為皇太後。移居長樂宮。
劉賀荒淫無道，隻做瞭二十七天皇帝，就被霍光廢去，另立戾太子劉據的孫子劉病已為漢宣帝，劉病已改名劉詢，劉詢是漢武帝的曾孫，上官氏論輩份是漢宣帝的祖母，這樣，上官氏年僅十五歲，就尊為太皇太後，成為中國歷史上最年輕的太皇太後。
壽終正寢
霍光表現尚可，但是漢宣帝覺得他如“芒刺在背”已經有瞭矛盾，而且霍光的傢人飛揚跋扈，霍光的夫人霍顯為瞭讓自己的女兒霍成君成為皇後，竟然毒死瞭漢宣帝的結發之妻許皇後，後來霍光病死，漢宣帝和太皇太後上官氏親臨祭奠，用瞭極高的禮節，但是霍光的傢族後來在漢宣帝的打擊下也遭到瞭滅門的厄運，上官氏的母系也絕瞭。
從此，上官太皇太後不問政事，在長樂宮中頤養天年。建昭二年（前37年），上官太皇太後壽終正寢，時年五十二歲。與昭帝合葬平陵。
後世對上官皇後的評價
上官皇後守寡40年，是西漢歷史上最年輕的皇後。6歲為皇後，15歲做皇太後、太皇太後，從名分上來看，上官氏擁有瞭全天下女子渴求而不可得的榮譽。但對她來說，8歲時父系被母系誅殺，15歲就做瞭寡婦，24歲時母系被誅殺。自從失去所有親人後，上官太後幾乎等同於一個透明人並且以她的身份隨時有被廢掉的危險，這些卻沒有絲毫意義，因為正是這些東西磨掉瞭她的童年快樂，而留給她的不過是深宮的幽怨與寂寞。上官氏，一個連名字都無法確定的女孩，在那座宮殿裡，被一個名叫制度的東西，捆得死死的，直到死去。不過上官氏也算是享盡榮華富貴，壽終正寢瞭，相比起霍成君和陳阿嬌、衛子夫以及很多皇後的遭遇，她也算是很幸運的。